I prudutti

Più di u 70% di i gliomi di bassa qualità portanu una mutazione eterozigote R132H in u gene codificante per l'isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1).Questu cunferisce l'enzima cù a nova capacità di cunvertisce l'α-ketoglutarate in 2-hydroxyglutarate, in ultimamente chì porta à a tumogenesi.A fonte principale di a produzzione di 2-hydroxyglutarate hè a glutamina, chì, in u cancer, hè ancu una fonte per l'anaplerosi di u ciclu di l'acidu tricarboxylic (TCA).Una fonte alternativa di anaplerosi hè u flussu di piruvate via piruvate carboxylase (PC), chì hè una via cumuni in l'astrociti normali.L'obiettivu di stu studiu era di determinà se u PC serve com'è una fonte di anaplerosi TCA in cellule mutanti IDH1 induve a glutamina hè aduprata per a produzzione di 2-hydroxyglutarate. Astrociti umani normali immortalizzati ingegneriati per sprime IDH1 mutante heterozygous o IDH1 salvaticu sò stati investigati.U flussu di piruvatu via PC è via piruvate deidrogenasi (PDH) hè statu determinatu utilizendu spettroscopia di risonanza magnetica per sondare l'etichettatura di glutamate è glutamine derivati ​​da ¹³C derivati ​​da glucose.I saggi di attività, RT-PCR è western blotting sò stati usati per sonda l'espressione è l'attività di l'enzimi pertinenti.I dati di l'Atlas di u Genoma di u Cancer (TCGA) sò stati analizati per evaluà l'espressione di l'enzimi in i campioni di glioma umanu. In cunfrontu cù e cellule di tipu salvaticu, e cellule IDH1 mutanti anu aumentatu significativamente u flussu fraccionale attraversu PC.Questu hè stata assuciata cù un aumentu significativu di l'attività è l'espressione di PC.In cunfurmità, l'attività di PDH diminuì significativamente, probabilmente mediata da a fosforilazione di PDH inhibitoria significativamente aumentata da PDH kinase 3. In cunfurmità cù l'osservazione in e cellule, l'analisi di dati TCGA indicò un incrementu significativu in l'espressione di PC in campioni di glioma umanu chì esprimenu IDH mutante cumparatu cù u salvaticu. tipu IDH.I nostri scuperti suggerenu chì i cambiamenti in PC è PDH pò esse una parte impurtante di l'adattazione cellulare à a mutazione IDH1 è ponu serve cum'è miri terapeutichi potenziali.